首都医科大学附属北京安贞医院

北京市心肺血管疾病研究所

杜俣  杨士伟  赵迎新  周玉杰

 过去20年，人们对动脉粥样硬化发病机制的解释始终离不开“动脉粥样硬化栓塞的炎症假说”（inflammatory hypothesis of atherothrombosis）。“病理学之父”、德国医学家Rudolf L. K. Virchow总结到，“动脉粥样硬化是由胆固醇引起的慢性炎症反应”。临床上，多达一半的不良心血管事件发生于缺乏传统心血管危险因素的“健康”个体，随着对动脉粥样硬化发病机制研究逐渐深入，研究者认识到炎症细胞和炎症信号始动血管损伤后修复，参与动脉粥样硬化进程，并引发斑块不稳定或破裂，最终导致心肌梗死。早期大规模队列研究发现，基线CRP水平升高与未来发生心肌梗死和缺血性卒中风险增加均显著相关，血清炎症标志物（hsCRP和IL-6）水平可独立预测不良心血管事件首次发生及复发。后续研究相继发现了一系列与动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）相关的炎症因子，其中部分炎症因子参与动脉粥样硬化进程的分子机制也在基础实验中得到证实。因此，炎症假说长期以来被认为是参与动脉粥样硬化病理生理过程的重要机制。遗憾的是，目前还没有严格意义上的“抗炎”药物直接用于ASCVD治疗。

业已证实，阿司匹林和他汀类药物能发挥心血管保护作用，同时可降低血清炎症水平和改善血管炎症状态。在ASCVD一级预防JUPITER研究中，瑞舒伐他汀使血清胆固醇低水平且CRP高水平个体心肌梗死和卒中风险显著降低，研究者推测其获益可能主要与瑞舒伐他汀“抗炎”作用有关。在ASCVD二级预防中，部分研究者分别定义了“残余胆固醇风险”和“残余炎症风险”两组人群，即基线LDL-C和hsCRP水平升高的ASCVD个体接受高强度他汀治疗后，LDL-C不达标和hsCRP不达标的两组人群。“残余胆固醇风险”较高者，根据2017欧洲心脏病学学会（ESC）年会最新颁布的急性ST段抬高型心肌梗死指南推荐，应接受最大耐受剂量他汀治疗或加用非他汀类药物治疗以降低远期不良心血管事件风险；然而对于“残余炎症风险”较高者，似乎缺乏良好对策，而这部分患者在临床上并不少见，而且往往预后不佳。

随着近年来他汀类药物和非他汀类药物（依折麦布、PSCK9抑制剂）降脂治疗在ASCVD患者临床“硬”终点方面获益的证据不断积累，“胆固醇理论”日益深入人心，而降脂之外的炎症假说则逐渐淡出视野。近年来也有不少特异性和非特异性“抗炎”药物在临床前期试验中崭露头角，尤其以Darapladib（Lp-PLA2酶选择性抑制剂）呼声为高。鉴于Lp-PLA2酶“促炎”活性与ASCVD密切相关，推测其可能参与了动脉粥样硬化发生和斑块不稳定。然而，SOLID TIMI 52研究和STABILITY研究均未能证实Darapladib可降低ASCVD患者远期不良心血管事件风险。Darapladib研发未尝不是多数“抗炎”药物研发的缩影，最终都未能投入临床使用。这不禁让人怀疑，不依附于他汀类心血管药物、具有独立的和靶向的“抗炎”药物是否存在？这类药物是否能确实地降低ASCVD患者临床“硬”终点风险？

研究者又将目光转向Canakinumab，后者是一种高亲和力、抗人IL-1β单克隆抗体，目前已投入临床治疗风湿性疾病，在糖尿病和ASCVD高风险人群中开展的Ⅱb期临床试验证实，Canakinumab可显著降低机体炎症水平，且不影响胆固醇水平。2017年ESC Late Breaking Clinical Trials会场，美国哈佛大学医学院Paul M Ridker教授汇报了Canakinumab最新Ⅲ期临床试验——CANTOS研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study），首次证实“抗炎”治疗可显著减少ASCVD人群临床“硬”终点事件风险，研究结果同期发表在《新英格兰医学杂志》。Paul M Ridker教授介绍，CANTOS研究历时6年，研究者遍布39个国家，共纳入10 061例心肌梗死后稳定性心绞痛患者，受试者绝大多数口服ASCVD二级预防药物治疗且hsCRP≥2 mg/L（“残余炎症风险”较高），随机分为安慰剂和不同剂量Canakinumab（50 mg，150 mg，300 mg）共4组，每隔3月皮下注射一次，研究发现48月时，Canakinumab各组血清hsCRP水平显著降低，而血脂水平无变化，中位随访3.7年发现，Canakinumab 150mg较安慰剂可显著降低首要终点事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心源性死亡）风险约15%，降低次要终点事件（首要终点事件或不稳定性心绞痛入院行紧急血运重建）风险约17%。此外，探索性分析发现，Canakinumab 300 mg较安慰剂使癌症死亡率显著下降约51%，使肺癌发生率和死亡率分别显著下降67%和77%。Paul M Ridker教授最后总结道，CANTOS研究证实Canakinumab靶向性干预IL-1β—IL-6信号通路可显著降低ASCVD患者不良心血管事件风险，并且可能降低肺癌发病率和死亡率。

 “动脉粥样硬化炎症假说”求证之路不可谓不艰辛，直到具有里程碑意义CANTOS研究出现，假说才首次得到证实，“残余炎症风险”较高的ASCVD个体无疑将最大获益，而ASCVD长久以来标准的二级预防策略也有望实现个体化和精准化地改变。但正如Malte Kelm教授点评，Canakinumab治疗心血管和肿瘤性疾病的安全性还有待进一步证实。炎症假说是否能经得住考验也有待于在其他靶向“抗炎”药物中进行检验。目前接受美国国家心肺和血液研究所（NHLBI）资助的CIRT（Cardiovascular Inflammation Reduction Trial）研究正在火热进行中，研究将验证低剂量甲氨蝶呤“抗炎”作用是否能降低ASCVD合并2型糖尿病或代谢综合征患者心肌梗死或死亡风险。期待未来有更多的靶向“抗炎”药物用于ASCVD治疗，进一步完善“动脉粥样硬化炎症假说”，进一步改善ASCVD患者预后。