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血压升高、第二性征缺乏、肾上腺增生

陈宇 王兆君 杨晔 海军总医院心内科

作者:  陈宇王兆君杨晔   日期:2007/2/28 0:00:00

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病史 患者,社会表型为女性,17岁,因“心悸、气短2个月”收入院。

    病史 患者,社会表型为女性,17岁,因“心悸、气短2个月”收入院。 患者于2个月前受凉后出现发热,体温最高达39.8 ℃,伴全身乏力、呕吐、腹泻,无咳嗽、咳痰、胸痛,无明显呼吸困难,在当地医院就诊,给予抗炎治疗,发热、呕吐、腹泻缓解,出现心悸、气短,查心肌酶升高,心电图提示异常,诊断为“心肌炎”,给予三磷酸腺苷(ATP)、辅酶Q10等药物治疗,症状缓解不明显,为进一步诊治来我院。 患者自患病以来,体重无明显变化,饮食、睡眠可,小便量多,大便正常。否认同种疾病家族史,否认其他遗传疾病家族史。平素体质差,学校免修体育课,月经初潮未出现。

    入院后检查 体温 36.5 ℃,脉搏 65次/分,心率 18次/分,血压 160/95 mm Hg(1mmHg=0.133kPa),身高153 cm,体重32 kg,指尖距150 cm。神志清,营养欠佳,发育迟缓, 面色苍白,自动体位,查体合作。无多血质面容,无满月脸及水牛背,无向心性肥胖。全身皮肤黏膜无黄染及出血点,无水肿,全身浅表淋巴结未扪及。眼睑无水肿,巩膜无黄染,双侧瞳孔等大等圆,对光反射存在。咽后壁无充血,口唇不发绀。颈软,颈静脉无怒张,甲状腺未扪及。双肺呼吸音清,未闻及干、湿音。心前区广泛抬举样搏动,搏动中心位于左第五肋间锁骨中线外1 cm,弥散3 cm,心界向左扩大,心率65次/分,律齐,心尖部、胸骨左缘可闻及3/6级收缩期杂音,向全胸壁、左腋下传导。腹部平软,腹壁无紫纹,全腹无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,Murphy征(-)。脊柱四肢无畸形,双下肢无水肿,双足背动脉搏动正常,皮温正常。双手、双下肢细长。外阴幼女型,无阴毛、腋毛,乳房小,无乳核,第二性征未发育。神经系统检查,病理征未引出。妇科检查:阴道口小,未见宫颈,宫体小,双侧未及异常。

    辅助检查 血常规无异常,血钾1.3~3.61 mmol/L,24 h尿Na+ 56.0 mmol/L,K+23.8 mmol/L,血肌酸激酶(CK)482 U/L;24 h尿蛋白定量:总蛋白量0.84 g/24h,浓度300 mg/ml;肌酐清除率 100 ml/min;血皮质醇(8 am、4 pm)分别为217 ng/ml、109 ng/ml(参考值50~280 ng/ml);第2次(8 am、4 pm)分别为206 ng/ml、87 ng/ml(参考值50~280 ng/ml);卧位肾素、血管紧张素II、醛固酮水平分别为0.53 ng/ml(参考值0.06~0.79ng/ml), 67 pg/ml(参考值28.2~52.2 pg/ml),236 pg/ml(参考值59.5~173.5 pg/ml);立位肾素、血管紧张素II、醛固酮水平分别为3.22 ng/ml(参考值1.95~3.99 ng/ml),124 pg/ml(参考值55.3~115.3 pg/ml),367 pg/ml(参考值65.2~295.7 pg/ml);尿醛固酮3.2 mg/24h(参考值1.8~8.0 mg/24h);雌二醇75.47 pmol/L,睾酮<0.347 nmol/L,17α羟孕酮1.33 nmol/L,卵泡刺激素(FSH)64.36 U/L,黄体生成素(LH)55.33 U/L,泌乳素(PRL)41.09 mg/L;染色体核体分析“46xx”。 心电图:-度房室传导阻滞,广泛ST~T改变,左室肥厚;超声:子宫小3.1 cm×1.8 cm×2.6 cm,双附件无异常;双肾增大(左13.5 cm ×5.3 cm ×6.7 cm ,右12.0 cm ×5.4 cm ×6.8 cm),皮质厚(左1.9 cm,右2.1 cm),结构不清晰;心脏超声未见异常;X线示双侧胫腓骨下段及足骨骨质疏松;双肾电子束CT未见明确异常;肾上腺CT示“双侧肾上腺明显增厚、肥大,呈中度增强,左侧肾上腺内尚可见稍低密度影,呈结节样,延迟后双肾上腺呈稍低密度改变,提示双侧肾上腺皮质增生,左侧可疑合并腺瘤。

    诊治经过
患者为17岁女性,过去自认为体质差,2月前发热、呕吐,1 d后心悸,气短,查心肌酶升高,心电图提示异常,从上述情况看“心肌炎”诊断不能除外,入院后继续按“心肌炎”治疗,激素暂未用。 患者以血压升高、第二性征缺乏、低血钾、蛋白尿、双侧肾上腺皮质增生为主要特征,若用一元化解释,考虑先天性肾上腺增生 17α羟化酶缺陷症,孕酮、孕烯酮转化障碍,导致雌、雄激素生成减少,反馈性引起垂体分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH),使肾上腺皮质增生,同时盐皮质激素(醛固酮)分泌增加,低钾、麻痹,可有肾功能异常。若用二元化解释,考虑继发性高血压,肾实质性高血压或原发性醛固酮增多症的可能性大,同时合并某种影响第二性征发育的疾病。住院期间行肾穿刺检查,未见明确异常。根据进一步激素检查结果,临床诊断:先天性肾上腺增生 17α羟化酶缺陷症,给予泼尼松5 mg ,每天3次治疗, 并补充乙雌酚及安宫黄体酮, 3 个周期后月经来潮, 但量少, 乳房开始发育, 血压未再升高, 嘱终身药。 由于受条件所限,未对患者及其父母的外周血DNA进行细胞色素氧化酶P450(CYP)17α基因突变检测。 先天性肾上腺皮质增生(congenital drenal hyperplasia,CAH)是由基因突变导致肾上腺皮质激素生物合成过程中必需酶缺陷,从而使肾上腺皮质类固醇激素合成障碍引起的一组疾病,由常染色体隐性遗传。肾上腺皮质所合成的类固醇激素主要有糖皮质激素、盐皮质激素和雄性类固醇激素。在皮质激素合成过程中,由于不同的酶缺陷而致皮质醇合成不足,ACTH代偿性分泌增加,肾上腺皮质增生以弥补皮质激素合成的不足。影响依次为类固醇急性调节蛋白(StAR)缺陷所致的胆固醇转变为孕烯醇酮障碍、17α羟化酶/17,20碳链裂解酶、3β类固醇脱氢酶、21羟化酶、11β羟化酶等缺陷。除3β类固醇脱氢酶外,余均属于CYP。StAR、17α羟化酶/17,20碳链裂解酶及3β类固醇脱氢酶缺陷可导致3种肾上腺皮质激素合成障碍,而后两种酶缺陷只引起皮质醇和醛固酮合成减少,性激素合成相应增加,因此临床表现也各不相同。 17α羟化酶缺乏症是CAH中的一种类型, 国外至今共报道120 例, 国内报道甚少。17α羟化酶具有将孕烯酮、孕酮17羟化和将17羟孕烯醇酮、17羟孕酮侧链裂解的功能,由于先天性羟化酶缺乏,皮质醇前体物不能合成皮质醇,反馈性引起垂体分泌过多ACTH,使肾上腺皮质增生,导致盐皮质激素(去氧皮质酮[DOC]、皮质酮、18 羟皮质酮)的产生增多, 致临床表现高血压、低血钾及四肢无力等症(图1 胆固醇的血清值及其生物合成途径)。 本病通过询问病史、查体,进行必要的辅助检查(包括肾上腺的影像学、染色体核体分析和有关内分泌测定)即可做出正确的诊断,但绝大多数医生对本病缺乏足够的认识,使得治疗错过最佳时机,甚至误诊。17α羟化酶缺乏症的特点包括:高血压,低血钾,性激素、皮质醇过低,反馈性致ACTH升高,肾上腺皮质增生,醛固酮可高、可低、可正常,多以原发性闭经和高血压就诊。在青春期可有不同程度高血压, 有的7~8岁已血压升高, 多数为轻中度血压增高, 个别有严重高血压,一般抗高血压药难以奏效。少数不典型病例血压可正常。女性患者(染色体核体分析46xx),可有正常月经、不规则月经或原发性闭经、性幼稚,多数患者无阴毛和腋毛,乳房不发育。男性(染色体核体分析46xy)患此病其外生殖器似女性或部分女性化, 但无子宫、输卵管,睾丸位于腹股沟或腹腔内。亦有少数呈两性畸形,有些不典型亦有正常男性外生殖器。总之当青春期后发现高血压、低血钾伴原发性闭经、性幼稚或性器官模棱两可者,需考虑引起高血压的原因是17α羟化酶的缺陷所致。本病例性别女性,原发性闭经,第二性征缺如、高血压、低血钾、骨质疏松、双肾上腺皮质增生,醛固酮略高,上述特点均可用该病解释。性激素过低可致骨质疏松,严重低钾可引起横纹肌溶解和心肌损害,导致肌酸激酶(CK)增高。 在鉴别诊断上,少年起病的高血压应与其他原因引起的继发性高血压如嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、Cushing综合征等进行鉴别。各种继发性高血压有其各自的特点,如嗜铬细胞瘤常有“头痛、心悸、多汗”三联征,切除肿瘤后血压常可恢复正常,且血肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)显著高于正常可作为特异性诊断指标。原发性醛固酮增多症常有高血压,低血钾,但不伴有性腺发育异常。 治疗上17α羟化酶缺乏症使用糖皮质激素治疗的目的是抑制ACTH,进而抑制盐皮质激素的分泌,使高血压、低血钾获得缓解和控制。可选地塞米松或强的松等,调整剂量应按血皮质酮、DOC、ACTH水平达到或接近正常水平而定。剂量不宜过大,当被抑制情况下, 皮质酮、DOC 突然下降, 血醛固酮又未及时恢复分泌, 易出现低血压、高血钾。如血压经上述治疗尚不能恢复正常者,可并用抗高血压药。关于性征发育,表型和遗传性别均属女性(46xx),应进行长期的人工周期治疗, 以促使乳房及外生殖器发育。如表型女性,遗传性别为男性(46xy), 应切除腹股沟或腹腔内睾丸(因恶变可能性大),而后以雌激素替代治疗。 

    专家点评 患者入院时有心悸、气短的主诉,曾考虑心肌炎,是否与本病17α羟化酶缺乏症有关?患者肌酸激酶升高,是否与低钾血症造成的肌溶解有关?肌酸激酶的变化如何?由于甲状腺疾病也可能引起肌酸激酶升高,患者甲状腺功能是否正常? 虽然目前继发性高血压的检查方法很多,但是,病因的明确仍很困难,很多病因缺乏确诊的检查手段。17α羟化酶缺乏症罕见,是一种遗传性疾病,基因突变检测对诊断很有帮助。 

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版面编辑:国际循环


17α羟化酶缺陷症先天性肾上腺皮质增生CAH

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