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[AHA2012]晚期启动慢性CaMKⅡ抑制治疗恢复进展性心力衰竭大鼠心脏功能的内在细胞机制

作者:  李为民   日期:2013/2/1 18:05:05

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2012AHA科学年会作为介绍和讨论心血管领域科学研究的前沿阵地,吸引了来自全世界各国,包括中国的最顶级的专家学者的关注。《国际循环》借助AHA科学年会之机,专门邀请了哈尔滨医科大学的李为民教授就本届年会的热点话题进行了深入独到的探讨。并撷取年会中部分重要研究,一起与读者共享。

  
  李为民 哈尔滨医科大学第一临床医学院

    哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长,附属一院心血管病医院院长,心血管内科主任,黑龙江省级重点学科带头人。 
  Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)过度激活与心肌病和心律失常密切相关。心力衰竭(HF)时,心肌CaMKⅡ表达上调,因此,CaMKⅡ被考虑为HF的治疗靶点。然而,慢性CaMKⅡ抑制治疗在HF中的直接心脏效应尚未清楚。本实验旨在证实慢性CaMKⅡ抑制可增加心肌细胞基线和β肾上腺素能受体刺激后的收缩和舒张功能,从而在晚期HF发挥有益作用。
研究中,18只大鼠随机分为三组:①异丙肾上腺素(ISO)诱导HF组(n=6);②HF/ CaMKⅡ组(n=6),ISO注射3个月后,微型泵泵入CaMKⅡ抑制剂KN-93,持续1个月;③对照组(n=6)。4个月时,比较三组大鼠血浆中去甲肾上腺素(NE)水平、左心室功能和心肌细胞反应性。
       结果证实,与对照组相比,ISO-HF组大鼠给药1个月后出现心力衰竭,并于4个月时发展为严重心力衰竭,血浆NE水平升高约4倍,左心室扩张伴心肌细胞长度增加,心脏/体重比增加。心脏射血分数和左心室收缩功能下降,左心室松弛时间常数(T)增加。与之相伴的是心力衰竭大鼠心肌细胞收缩功能、舒张功能及钙瞬变较正常大鼠心肌细胞下降约50%。心力衰竭大鼠心肌细胞对β肾上腺素能受体刺激(ISO,10-8 M)反应性降低,细胞收缩(dL/dtmax,32% vs. 79%)和[Ca2+]iT(18% vs. 35%)增强幅度低于正常大鼠。CaMKⅡ抑制剂可使左心室收缩功能和射血分数增加,降低左心室松弛时间常数,纠正血浆去甲肾上腺素水平(328 pg/ml),使心肌细胞长度、心脏/体重比、细胞收缩功能(dL/dtmax,149 μm/s)、舒张功能(dR/dtmax,109 μm/s)和钙瞬变(0.26)恢复正常水平,ISO诱导的细胞收缩dL/dtmax和[Ca2+]iT增强反应也恢复至接近正常水平。结论认为,慢性CaMKⅡ抑制可防止HF诱导的交感神经系统激活,可使左心室及心肌细胞收缩舒张功能恢复正常,并减轻心脏重构,是治疗心力衰竭的新靶点。

版面编辑:赵书芳


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