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[OCC2008]抗心律失常药物治疗进展(摘要) 戚文航

作者:  戚文航  心律失常  钙通道阻滞剂   日期:2008/5/30 13:40:00

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包括:一、历史和现状,二、抗心律失常药物的离子流基础及新型抗心律失常药,三、抗心律失常药物的使用依赖性,四、抗心律失常药物的致心律失常作用,五、抗心律失常药物的联合治疗。

包括:一、历史和现状,二、抗心律失常药物的离子流基础及新型抗心律失常药,三、抗心律失常药物的使用依赖性,四、抗心律失常药物的致心律失常作用,五、抗心律失常药物的联合治疗。

一、历史和现状。 
1923年Wenckebach在JAMA报导了一名心电图证实阵发性房颤患者经抗疟药金鸡纳皮治疗有效,后即开始有第1个抗心律失常药(AAD)奎尼丁,随后即有很多AAD问世,分别用Vaughan williams及Sicilian gambit二种方法分类。循证研究证实,通过长期药物治疗,降压、降糖、降脂、降低蛋白尿可显著改善相关疾病的预后,显示了疾病中间指标改善与预后获益的一致性;有关心梗、心衰、心肌病患病人群的流行病学研究也发现,频发室早、短阵室速等心律失常的出现或加重与预后终点、死亡率呈负相关,但CAPS、CAST、CASTⅡ、IMPACT等临床试验显示,在缺血性心律失常治疗中,Ⅰ类AAD可显著抑制心律失常,但死亡率却显著增高,这一现象同样也见于心衰、心肌病等严重器质性心脏病合并的心律失常治疗中,这些现象突显了在某种疾病条件下,心律失常的抑制与改善预后的矛盾,也显示了流行病学资料、结论与临床治疗实践之间的矛盾。原因可能包括:1)心律失常出现或加重是基础疾病进展、恶化的表现,本身不是(或不一定是)引起死亡的原因。2)AAD的心肌收缩、传导抑制及药物致心律失常作用,使预后恶化。3)不同病因、不同功能状态具有不同心律失常性质,非个体化治疗,使疾病加重。

由此,形成了以下现状:1)抗心律失常药物治疗进展滞缓;2)非药物性治疗发展迅速;3)良性或相对良性心律失常,使用抗心律失常药谨慎;4)心梗、冠心病、心衰、心肌病、心室肥厚等严重器质性心脏病不主张Ⅰ类AAD(尤其长期)治疗;5)新一类AAD以钾通道阻滞剂为主体;6)提出了“非抗心律失常药物的抗心律失常作用”(上游或前因性治疗,upstreem therapy);7)强调抗心律失常药的个体化治疗。

二、抗心律失常药物的离子流基础
Vaughan williams分类按不同离子通道(或受体)的阻滞把AAD分为4类,近年研究发现,类别区分并非如此简单,Ⅰ类药(Ⅰa,Ⅰb,Ⅰc)除钠通道阻滞外,多数药物同时伴钾通道的阻滞,且阻滞强度各不相同,与钠通道的结合也有快、中、慢区别(详见列表),这些作用可解释其抗心律失常机制及不同的治疗反应,且引起相应的严重不良事件如尖端扭转室速(TPVT)等发生也不同。Ⅱ类药(受体阻滞)直接心律失常抑制作用并不显著,逊于Ⅰ、Ⅲ类,但降低总死亡率、尤其降低心脏性猝死显著优于Ⅰ、Ⅲ类,它不仅是AAD,更是高血压、冠心、心衰治疗中的基础用药或必不可少的联合用药。
Ⅲ类AAD(动作电位时间延长药物)均为钾通道阻滞剂,钾通道有众多亚型,QT延长为其共有的表现,但不同亚型在心肌复极过程中作用不同,IKr的阻滞最易引起TPVT,QT间期延长与TPVT并非线性相关。Ⅳ类AAD(钙通道阻滞)除使慢反应细胞传导、自律性降低、不应期延长、治疗传统的心律失常外,并可对触发活动性(早期后除极)心律失常有效,如特发性室速、TPVT预防(LQTs)、极短联律间距多形VT,近年来发现对交感风暴多形室速治疗及预防有效。

新型抗心律失常药物

A.已用于临床。多非利特(Dofetilide,单通道阻滞剂,IKr),依布利特(Ibutilide,单通道阻滞剂,IKr),阿奇利特(Azimilide,同时阻滞IKr和IKs)。

多非利特:用于房颤、房扑治疗及预防,优于氟卡胺、胺碘酮,房扑效果更好;研究证明,可使诱发VT、Vf电阈值↑,临床应用?心衰、心梗后患者使用安全,可口服也可静脉。严重不良反应:尖端扭转VT。静脉3-4%,口服0.8-1.5%,平均2-4%。
依布利特:用于房颤,房扑,优于普罗帕酮,房扑效果更好;静脉用药,快速转复(1h),阻滞IKr,促进平台Na+内流?严重不良反应:尖端扭转VT,4.3%。

阿奇利特:用于房颤,室上性心律失常,猝死预防;同时阻滞IKr,IKs。严重不良反应:尖端扭转VT,1%。
B.上市前阶段。决奈达隆(Dronedarone),同时阻滞IKr和IKs,拮抗和受体。用于房颤治疗及预防,室性心律失常?SSRI49744,按胺碘酮模式开发多通道阻滞剂,电生理作用覆盖Ⅰ-Ⅳ类AAD,在房颤治疗上已进入Ⅱ期临床试验。AVE0118,AVE1231,选择性靶通道阻滞剂,选择性IKur阻滞(超速激活延迟整流钾通道)用于房颤预防及治疗;选择性作用于Ikur可能把房颤治疗作用与心室致心律失常作用分离。

C. 临床前研究阶段。钾通道阻滞剂:Ambasilide、Tedisamil、Icagen/BMS、Almokalant、MK499、HMR1556、Sematilide、E4031。钙通道阻滞剂:K201(JTV-519)。抑制晚钠通道、IKr:AZD7009。
三、四、五节从略。

版面编辑:国际循环



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