FDA关于氯吡格雷的黑框警告
    氯吡格雷作为强效的抗血小板药物，已成为目前抗栓治疗的中坚力量。但是，氯吡格雷为药物前体，本身不具抗血小板活性，必须在体内需通过细胞色素P450（CYP）系统代谢成活性成分。近期大量的研究显示，氯吡格雷的反应具有较大的个体差异，而这种个体差异与临床预后显著相关。基于对这一点的关注日益增多，美国FDA在自2009年1月至2010年3月多次就氯吡格雷的个体差异提出了黑框警告（boxed warning）。警告主要集中于两个方面：（1）关于氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用。2009年1月，FDA首次警示氯吡格雷的代谢存在个体差异，而此种个体差异的机制除了与患者的基因有关外，还与其他药物的相互作用有关。2009年11月，基于几项回顾性研究的结果，FDA再次警告，明确建议避免在应用氯吡格雷的同时联用质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑和艾美拉唑（esomeprazole），因为两种药物都通过P450代谢途径，因此会对氯吡格雷的代谢带来影响，从而影响氯吡格雷的疗效。但由于证据不足，FDA未对奥美拉唑和艾美拉唑以外的PPI提出明确建议。（2）关于CYP2C19的基因多态性。氯吡格雷主要通过CYP代谢，而CYP的基因多态性直接影响患者对氯吡格雷的代谢情况。2010年3月，FDA再次发出黑框警告，提醒医生由于基因多态性的不同，部分患者可能对氯吡格雷反应不足。而目前我们已具备条件对CYP2C19基因的多态性进行检测，以预测患者对氯吡格雷的反应。对于通过基因检测认为存在氯吡格雷低反应的患者，可考虑增加药物剂量或换用其他抗血小板药物。
 氯吡格雷与基因多态性
    理解FDA的警告，我们需要先回顾FDA发出警告所依据的临床证据。大量研究已显示，基因多态性在患者对药物的反应中起着重要的作用。在氯吡格雷代谢的关键途径，CYP的多态性上，CYP2C19的多态性最引人注目。多项研究已显示，携带CYP2C19*1的患者对氯吡格雷的代谢功能完好，而CYP2C19*2和CYP2C19*3为两种氯吡格雷低反应的主要基因类型。其他低反应基因类型号包括CYP2C19*4， *5， *6， *7， and *8。CYP2C19*2多态性最为常见，其变异位点位于基因第5外显子，mRNA第681位点G-A变异，即蛋白的第227个氨基酸位点，产生异常的剪接位点，导致第5外显子40个碱基缺失，翻译时第215到227位点氨基酸缺失，只产生一个仅有234个氨基酸的截断的蛋白质，该蛋白质因缺少了血红素结合功能区而丧失功能。据研究发现，CYP2C19*2在中国人中常见等位基因G的纯合子GG基因型的频率为0.489，少见等位基因A的杂合子GA基因型频率为0.511，少见等位基因A的纯合子AA频率为0。相应的在欧洲人中分别为0.750、0.200和0.050；日本人中分别为0.500、0.432和0.068；非洲人中为0.700、0.267和0.033。可以看出携带至少一个A等位基因的个体比例在中国人中是最高的，达51.1%，其次是日本为50.0%，而白种人和非洲人种则为25%和30%。这意味着这个位点对中国人更重要，约51.1%的个体都会存在氯吡格雷代谢障碍。

 图1. 氯吡格雷的作用机制

 
    近期多项研究，包括TRITON-TIMI 38、PLATO等均显示，携带无功能基因多态性（主要为CYP2C19*2）的患者对氯吡格雷的代谢能力下降，且主要不良心血管事件的发生率明显增高。Hulot的荟萃分析也显示，携带CYP2C19*2多态性基因的患者心血管事件和死亡风险均增加（OR 1.29，95% CI 1.12-1.49，p<0.001）。但也有研究得出不同结论，在2010年ESC会议上发布并同时在新英格兰杂志上在线发表的CURE和ACTIVE A研究亚组分析显示，在服用氯吡格雷的急性冠脉综合征和心房颤动患者人群中，携带无功能基因多态性的患者与正常基因患者临床预后无明显差异。在CURE试验的5059例ACS患者中，与安慰剂比较，氯吡格雷显著降低患者主要终点事件，无论遗传因素决定的代谢表型如何（异质性检验P= 0.12）。携带失功能等位基因的杂合子或纯合子患者，服用氯吡格雷较安慰剂可获得心血管保护作用，终点事件发生率为8.0% 和11.6% ( HR=0.69， 95%CI 0.49-0.98)；在失功能等位基因非携带患者中氯吡格雷和安慰剂比较，心血管事件发生率也降低，分别为9.5%和13.0% (HR=0.72， 95%CI 0.59- 0.87），不同基因型患者获益相似。相反，携带功能增加的等位基因的患者可以从氯吡格雷治疗中获得更大的益处，终点事件发生率为7.7% 比13.0% (HR=0.55， 95% CI 0.42- 0.73)；而非携带者中则为10.0% vs. 12.2% (HR=0.85， 95%CI 0.68-1.05)。氯吡格雷对于出血的效应并不因遗传分型而有不同。在ACTIVE研究的1156例房颤患者中，无论氯吡格雷效应还是出血并发症方面，均未显示在治疗和代谢表型、功能丧失或功能增加等位基因之间有交互作用。

 
 图2. TRITON-TIMI 38亚组分析显示，携带CYP2C19*2无功能基因的患者心血管事件发生率增加。

 
    尽管目前大多数证据支持基因多态性在氯吡格雷反应中的重要作用，但目前是否应对所有服用氯吡格雷的患者进行常规基因测定仍存在较大争论。目前，常规基因检测仍存在以下问题：（1）基因检测的可靠性、特异性和可重复性均不确定；（2）除CYP2C19*2外，还存在其他基因变异类型，包括CYP2C19*3、*4、*5、ABCB1等，均可能对氯吡格雷的代谢产生影响，因此，仅对患者进行CYP2C19*2并不全面；（3）费用高昂；（4）并非携带无功能基因均存在低代谢低反应，CYP2C19*2对氯吡格雷低代谢的预测价值只有12%-20%；（5）目前并无足够的临床证据证明根据基因检测结果个体化调整抗栓方案可改善临床预后；（6）其他更简便的检测手段，包括血小板功能检测，同样可对临床预后具有重要预测价值。鉴于以上几点，2010年ACCF/AHA联合针对FDA的黑框警告进行了警示（Alert），警示认为，由于目前的证据不足，并不建议对所有服用氯吡格雷的患者常规进行基因测定。但是，内科医生应对由基因多态性引起的氯吡格雷个体差异有充分的认识。对于中高危的患者可以考虑通过基因检测来决定更理想的抗栓方案。
 氯吡格雷与质子泵抑制剂
    FDA关于氯吡格雷与PPI的警告主要源于早期几项有关氯吡格雷代谢的回顾性研究。大型回顾性研究OCLA（n=13，636）发现，服用PPI患者的再次心肌梗死风险较未服用者增加27%，但服用非CYP途径的泮托拉唑的患者心肌梗死发生率则未受影响，若将服用除泮托拉唑的患者除外，服用其他PPI的患者其再次心肌梗死发生率更是增加高达40%。一个月之后，JAMA发表了另一项大型回顾研究(n=8205)也显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时服用PPI会显著增加因ACS 再次入院的风险。接连两项大规模研究发布类似的结果，立刻在学术界引起轩然大波。但是，随后数项研究结果均得出不同结论，同年秋天Lancet杂志发表的TRITON-TIMI38研究事后分析，以及TCT会议提前公布的首个前瞻随机对照研究—COGENT研究，均否定了之前回顾性研究的结论。一致显示联用PPI与氯吡格雷对主要心血管不良事件的发生率没有影响。而PPI组消化道出血风险则降低45%。尽管COGENT研究由于经费不足提前终止，但其是首个验证氯吡格雷和PPI相互作用的大样本、多中心、随机对照试验，与之前的回顾性分析及事后分析相比更具有说服力。

 
 
 图3. COGENT研究的结果显示，氯吡格雷联合应用奥美拉唑或安慰剂1年内MACE的发生率无显著性差异。

 
    综上所述，目前多数证据显示，由于共用CYP途径，氯吡格雷在药物代谢水平确实与PPI存在一定程度的相互作用，但这种相互作用能否带来临床上的后果目前仍无充分证据。因此，在新的更确凿的证据出现之前，对于必须服用氯吡格雷的患者，联用PPI仍应慎重。而对于消化道出血的高危患者，可首选非CYP途径的PPI药物，如泮托洛克。目前，争议仍在继续，我们期待更有说服力的临床证据早日出现。