乙方：他汀治疗有益于CVD一级预防

　　李瑞杰 赵扣荣   北京市朝阳区第二医院
　　CVD致残率高、病死率高，严重威胁人类健康，强化一级预防、防患于未然是CVD防治必须强调的重点。CVD一级预防的目的在于干预CV危险因素、防止动脉粥样硬化的发生与发展，他汀类药物正是通过调脂、抗炎、改善血管内皮细胞功能等作用达到上述目的，进而降低主要CV事件的风险。
　　临床研究证实他汀治疗有益于CVD
　　一级预防
　　JUPITER研究——预防心脏病学领域的又一里程碑  2008年美国心脏协会（AHA）学术年会上，美国哈佛医学院Brigham and Women’s 医院Paul M. Ridker 教授报告了JUPITER研究结果。这是一项验证在一级预防中应用他汀类药物合理性的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照大型干预研究，纳入的受试者均为hsCRP≥2 mg/L且LDL-C<130 mg/dl的“健康人”，多数受试者至少存在1项危险因素，包括高血压、低HDL-C、早发CVD家族史或吸烟。JUPITER研究最主要的结论在于貌似正常实则存在冠心病风险的人群也可通过他汀治疗获得极大益处，同时，该研究验证了慢性炎症在动脉粥样硬化性血管病变中可能的重要意义。
　　JUPITER研究将对今后CVD防治的临床实践产生巨大影响：①该研究证实胆固醇水平不是决定是否采取更加积极他汀类药物治疗的唯一标准，即使是胆固醇水平正常或低于正常范围的患者，仍然可能从他汀类药物治疗获益；②对胆固醇水平正常而hsCRP水平升高的患者，他汀类药物进一步将LDL-C水平降低至1.4 mmol/L（55 mg/dl），临床获益仍然显著，因此应考虑更积极降低LDL-C目标值，达到<1.56 mmol/L（60 mg/dl）或者至少降低50%；③胆固醇水平正常或低于正常范围而hsCRP升高的患者，降低hsCRP可能获得显著的CV终点预后的改善，此结果再次验证了慢性炎症在动脉粥样硬化性CV病变中的意义，hsCRP作为炎症标志物可能成为CV危险分层的新的主要影响因素；④瑞舒伐他汀显著降低LDL-C的同时，能使hsCRP降低37%，这表明该药物对CV预后的改善可能相当程度上来源于其对动脉粥样硬化炎症病变的抑制作用，即使对单纯hsCRP升高的患者，瑞舒伐他汀亦可能使其CV终点事件的相对危险降低达37%，或许，从预防CV事件的角度考虑，即使是“健康人”只要hsCRP升高，接受瑞舒伐他汀治疗均可能获益。
　　MEGA研究——首次在东方人群中开展的一级预防研究  研究纳入日本高胆固醇血症且无CVD或卒中病史的成年患者，随机分为普伐他汀（10~20 mg/d）治疗组（n=3866）和对照组（n=3966），2组均以饮食控制作为基础治疗，平均随访5.3年后，他汀类药物治疗组总胆固醇水平降低11.5%，对照组仅降低2.1%，LDL-C在2组分别降低18%和3.2%。药物治疗组CVD发病率比单纯控制饮食组降低33%（HR 0.67；95%CI：0.49~0.91，P=0.01），2组恶性肿瘤及其他严重不良反应事件发生率无显著差异。
　　早期他汀用于一级预防有效的证据  西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）和美国空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/ TexCAPS）均提示对于血脂代谢紊乱患者，他汀类药物明显降低CVD和急性CV事件风险。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的成人治疗小组III（ATPIII）指南对以LDL-C水平为目标进行CV事件预防作出具体推荐，最新版美国缺血性卒中一级预防指南不仅支持NCEP ATPIII的推荐，而且推荐对已知CVD患者和高危高血压患者进行生活方式纠正和他汀类药物治疗，即使LDL-C水平正常者也不例外（I 级推荐，A级证据）。

　　基础研究证实他汀治疗有益于CVD
　　一级预防
　　血脂与CVD  血脂异常是动脉（尤其是冠状动脉）粥样硬化的重要始动因素，其中LDL-C的升高是动脉粥样硬化发生的必备条件，与动脉粥样硬化斑块形成与破裂密切相关。动脉粥样硬化发展的中心环节是LDL-C在血管壁的沉积，随之发生氧化修饰，炎症细胞聚集、侵入与激活，最终导致动脉粥样硬化。大的脂质核心、薄的纤维帽、巨噬细胞及T细胞密度增高、纤维帽的平滑肌细胞密度降低、组织因子（TF）及基质金属蛋白酶（MMP）表达增强等炎性特征已被确定为不稳定性斑块的组织学依据。大量临床研究证实，降脂治疗降低LDL-C同时升高HDL-C，明显延缓冠状动脉粥样斑块进展，促进斑块稳定，进一步降低CV风险。
　　内皮与CVD  内皮细胞损伤一向被认为是动脉粥样硬化斑块发展的经典刺激因素。内皮及内皮功能对维护血管稳定性、保持血管紧张度、防止血栓形成具有重要作用。内皮功能紊乱贯穿动脉粥样硬化的全过程，与心血管事件密切相关。CV危险因素可导致内皮细胞损伤，并触发前炎症细胞因子级联系统，内皮细胞通透性增加使血液中的脂质易于沉积在内膜，引起巨噬细胞的清除反应和中膜平滑肌细胞的增生，进而形成粥样斑块。一氧化氮合酶（eNOS）通过调节内皮细胞一氧化氮（NO）生成调节内皮细胞功能。目前认为，他汀对内皮功能的改善与其增加eNOS mRNA表达有关，他汀升高eNOS蛋白，改善eNOS活性，使NO生成增多。NO可松弛血管平滑肌，扩张血管而促进血流，抗血小板聚集，抗调亡、抗氧化、抗炎及抗动脉硬化。此外，他汀类药物还可通过非调脂途径提升外周血中骨髓来源的血管内皮祖细胞（EPC）的数量和功能，改善血管新生和血管舒张功能。
　　hs-CRP与CVD  高效C反应蛋白（hs-CRP）通常被作为评价无其他疾病患者CV危险的炎症指标，其与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生发展及预后有直接关系，在预测斑块稳定性方面有着较高的敏感性和精确性，可提示CVD预后。近年来研究认为，hs-CRP升高可能侵蚀动脉粥样硬化斑块的纤维帽，使纤维帽变薄、易破溃或斑块不稳定引起单核细胞和淋巴细胞聚集形成血小板血栓。
　　NF-KB与CVD  NF-KB是一种多效性转录因子，可由炎性细胞因子、氧化应激、脂质、Rho等刺激活化。有研究提出，他汀通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶的活性，抑制炎性细胞中信号转导蛋白的异戊二烯化，进而影响小G蛋白/NF-KB转导途径从而发挥抗炎作用。
　　CVD预防中使用他汀类药物获益远大于风险
　　临床研究和基础研究均可显示，他汀治疗有益于CVD的一级预防。强化降脂、关注抗炎是他汀时代的新视点。无论CVD患者的血脂水平如何，都应进行降脂治疗，即使血脂正常范围的“正常人群”也可能需要进行降脂治疗。